Influence of graft immune cell composition and immune reconstitution on the outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 07-02-2025
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | Tese de doutorado |
| Data de publicação: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad Autónoma de Madrid |
| Repositório: | Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM |
| Idioma: | Inglês |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.uam.es:10486/719120 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10486/719120 |
| Nível de acesso: | Acesso com embargo |
| Palavra-chave: | TPH Alogénico Reconstitución inmunitaria EICR Recaída Reactivación del CMV Biología y Biomedicina / Biología |
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| author | Díaz Fernández, Paula |
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| collection | Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM |
| description | Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 07-02-2025 |
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| spelling | Influence of graft immune cell composition and immune reconstitution on the outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation Influencia de la composición de la aféresis y de la reconstitución inmunitaria en el resultado del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos Díaz Fernández, Paula TPH Alogénico Reconstitución inmunitaria EICR Recaída Reactivación del CMV Biología y Biomedicina / Biología Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 07-02-2025 Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-08-2026 El éxito del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) depende en gran medida de la capacidad para desencadenar respuestas inmunitarias específicas. El objetivo de nuestro estudio fue caracterizar la influencia de la composición linfocitaria del injerto del donante, así como de la cinética y calidad de la reconstitución inmunitaria (RI) postrasplante, sobre diversos resultados del TPH, incluidos la enfermedad injerto contra receptor (EICR), la infección por citomegalovirus (CMV), la recaída y la mortalidad. En primer lugar, utilizamos citometría de flujo multiparamétrica para evaluar los estadios de maduración de los linfocitos T (LT), analizando sus asociaciones con EICR y su gravedad, recaída y mortalidad mediante regresión de Cox de riesgos proporcionales y logística multivariable. En cuanto a la composición celular del injerto, un mayor número de LT CD4+ CCR7+ y CD8+ CCR7+ infundidos aumentaba el riesgo de EICR aguda y crónica, además de aumentar la gravedad de EICR aguda. Por el contrario, una mayor infusión de LT CD8+ CCR7+, LT CD4+ de memoria efectores y de memoria central y células CD34+ se asoció con menor mortalidad debida a recaída, con una tendencia similar en el caso de los LT CD4+ CCR7+. Sin embargo, el nivel de células CD34+ infundidas se identificó como factor de riesgo de mortalidad debida a EICR. Durante la RI postrasplante, una mayor recuperación de LT CD3+, CD4+ y CD8+, que probablemente incluyan LT CD4+ CCR7+, LT CD8+ naïve y LT CD8+ stem-cell-like de memoria central, se asoció con el desarrollo de EICR crónica. Como segundo objetivo, caracterizamos los LT y células natural killer (NK) en relación con la reactivación del CMV y la necesidad de tratamiento antiviral durante los primeros 100 días postrasplante. Para ello, analizamos semanalmente la expresión de marcadores de activación (HLA-DR, CD25 y NKG2C) en estas células mediante citometría de flujo. Los pacientes se clasificaron como no reactivadores (NR), controladores de viremia (VC) que manejaron la reactivación del CMV sin tratamiento, o no controladores de viremia (VNC), quienes desarrollaron una infección de CMV clínicamente significativa (csCMVi), requiriendo terapia antiviral. La reactivación del CMV en VC fue precedida por un aumento significativo de células NK NKG2C+, prácticamente ausente en VNC. Además, la replicación viral en ambos grupos fue acompañada de expresión aumentada de HLA-DR en LT CD8+. Para investigar más a fondo la patogénesis de la infección, comparamos los niveles de poblaciones linfoides en tres puntos temporales: la semana 4 postrasplante, la semana de "referencia" (previa al pico de viremia en VC o inmediatamente antes de iniciar la terapia antiviral en VNC) y durante la reactivación. En las semanas 4 y de referencia, el porcentaje de células NK NKG2C+ fue mayor en VC que en NR y VNC, aunque no resultó significativo en análisis de regresión logística multivariable. Por el contrario, el porcentaje de LT CD8+ HLA-DR+ sobre LT CD8+ totales constituyó un factor de riesgo para un control deficiente del CMV en las semanas de referencia y reactivación. Además, el porcentaje de LT CD4+ CD25+ sobre LT CD4+ totales en el momento de la reactivación se asoció con mayor probabilidad de replicación descontrolada y necesidad de tratamiento. También evaluamos la relación entre inmunidad específica contra CMV derivada del donante y desarrollo de csCMVi. La frecuencia de LT CD4+ específicos contra CMV (identificados con base en la producción de IFN-g en respuesta a antígenos de CMV) en el producto de aféresis del donante, junto con el número de células NK infundidas, se asociaron con mayor protección contra csCMVi. En resumen, la composición linfocitaria del producto de aféresis y la calidad de la RI postrasplante influyen en el desarrollo de EICR, la reactivación del CMV y la mortalidad. La detección temprana de biomarcadores predictivos para estas complicaciones es crucial. Identificar y caracterizar estos biomarcadores sentará las bases para nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas, facilitando una intervención precoz y mejorando el campo de la medicina personalizada http://hdl.handle.net/10486/719120 |
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